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澳门的银河网右美托咪定在心脏手术围术期应用的研究进展

时间: 2018-09-27 14:49 作者:admin 来源:未知 点击:

  作者:曾爽,三峡大学第一临床医学院;林雷,陈春,宜昌市中心人民医院麻醉科

  全世界每年有超过200万个心脏外科手术,虽然随着外科技术的飞速发展,心脏手术患者的病死率显著下降,但心脏手术的并发症发生率仍高达14.4%~30.1%。这些并发症主要包括术后急性肾损伤、心肌缺血损伤、心律失常、术后谵妄、术后死亡等。而这些并发症与术中手术操作及麻醉管理、术后医疗护理密切相关。

  右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂,自1999年被美国食品药品管理局批准作为一种短期的镇静-镇痛药在重症监护室(intensivecareunit,ICU)使用以来,DEX在临床已广泛应用。

  近年来,随着DEX在心脏手术围术期的应用其可行性和有效性得到广泛的认可,但是关于DEX对心脏手术患者围术期并发症及术后恢复影响的文献相对较少,针对DEX在心脏手术围术期的应用对患者术中血流动力学的稳定性、心肌的保护、肾功能的保护、术后心律失常和谵妄的防治,以及降低术后病死率等方面均有积极作用的文献较多见。现就DEX在心脏手术围术期应用的研究进展进行综述,以期为DEX在临床上的应用提供参考。

  DEX是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂,其作为美托咪定的右旋异构体,可通过作用于蓝斑和脊髓内的α2受体产生镇静作用。与传统的镇静药不同,DEX产生镇静作用的主要部位不在脑皮质,不需激活γ氨基丁酸系统,它可产生一种类似于自然睡眠的镇静状态,患者易被言语刺激唤醒,刺激消失后很快又进入睡眠状态,且在产生镇静的过程中,几乎无呼吸抑制,能有效地减少阿片类药物、苯二氮艹卓类药物、丙泊酚等镇静药物的用量,而且除镇静作用外,银河国际赌场网址DEX可通过作用于脊髓后角突触前和中间神经元突触后膜α2受体,使细胞超极化,抑制疼痛信号向脑的转导或抑制下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路突触前膜P物质和其他伤害性肽类的释放,产生镇痛作用。

  在心脏手术麻醉诱导后的气管插管以及整个手术过程中,机体交感神经过度兴奋可引起血压和心率的不稳定。相关研究也证实,术中血流动力学的波动增加了患者术后并发症的发生率。Venn等研究表明DEX可安全地减轻冠状动脉旁路移植术患者气管插管时的血流动力学反应。此外,Soliman和Zohry的研究表明DEX能减少主动脉血管手术患者术中心率和血压的波动。而在降低手术中和手术后应激方面,有研究采用DEX对冠状动脉旁路移植术中、术后血流动力学影响的研究结果表明,DEX一方面能降低手术应激反应所导致的血压升高,另一方面能将患者在体外循环后和术后在ICU期间的血压及心率波动程度降到最低。

  老年患者器官功能衰退,生理储备降低,DEX在该类患者中的应用也体现出一定的优势。Mohamed等在一项平均年龄为74岁的50例经导管主动脉瓣瓣膜植入手术的研究结果中表明,运用DEX作为镇静药的患者术中心率和平均动脉压明显低于丙泊酚组,去氧肾上腺素的用量低于丙泊酚组。而在术中氧供状态,镇静疼痛评分和术后并发症方面两者无区别。DEX在小儿的心脏手术中也得到了广泛应用,Klamt等在一项小儿体外循环下心脏手术的研究中进行了DEX联合芬太尼与联合芬太尼的比较。结果显示,两组患儿在手术切皮时、胸骨切开时的心率和血压均较基础值增高,但接受DEX联合芬太尼的患者在这几个时间点升高的幅度明显低于联合芬太尼组,表明术中运用DEX镇静更能维持体外循环心脏手术患儿术中的血流动力学稳定。

  但一项小儿心脏导管术的对照分析研究表明,在小儿心脏导管手术中,DEX单独使用或与其他药物联合使用均没有保持血流动力学稳定或降低术后躁动的优势,需要进一步研究以明确DEX单独或联合其他麻醉剂的使用对更多血流动力学变量(如分流比或全身和肺阻力)的影响。出现这一矛盾结果的原因可能是后者研究纳入的是非体外循环下心导管手术,该类手术术中的手术操作和麻醉对患儿的刺激均明显小于前者的研究对象,所以与其他镇静药相比,DEX并没有表现出优势。

  综上所述,DEX已在稳定心脏直视手术术中血流动力学上表现出明显优势,虽然真正机制还不清楚,但有一种解释是:使用DEX作为辅助剂可降低所需其他镇静催眠药的总剂量,并能减少术中阿片类药物的用量。

  其次,DEX可阻断α2受体,降低交感神经元活性。这种交感神经系统的中枢抑制可以最大限度地减少患者在体外循环期间、体外循环后和ICU期间的应激反应,并能增加这几个时间点患者血流动力学的稳定性。Hashe-mian等认为DEX通过减少麻醉维持剂量的镇静催眠药用量来降低其心血管抑制作用,且DEX具有血管舒张作用,这两个机制共同改善了心脏直视手术术中与术后血流动力学的稳定性。

  心脏手术的手术刺激使机体处于一个应激状态,从而增加血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素的水平,结果会导致心肌的氧供需失衡和心肌缺血。DEX能减少患者围术期心肌缺血/再灌注损伤,对心肌起到保护作用。Brando等在一项队列研究中证实术中使用DEX的心脏手术患者ICU住院时间明显缩短,术后30d病死率降低,这可能与DEX减轻心脏手术的应激反应、提高血流动力学稳定性、减少围术期心肌缺血/再灌注损伤及增强细胞免疫功能有关。相关动物实验已证实这一理论基础,Yan等在一项小鼠研究中表明,DEX对心肌缺血/再灌注引起的心肌损伤、组织学变化、炎症和氧化应激均有保护作用,且通过激活一个腺苷酸活化蛋白激酶/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶通路来保护损伤的心肌。另一项动物研究也表明,DEX能降低血清儿茶酚胺、心率、心脏收缩力、心肌耗氧量,增加冠状动脉血流。

  大血管手术后的心肌损伤较常见,心肌肌钙蛋白升高会引起心肌损伤,并与病死率增加有关。Soliman和Zohry的研究表明DEX能通过降低主动脉血管手术心肌缺血的发生率、血清肌钙蛋白水平和新的区域性室壁运动异常发挥对高风险患者的心脏保护作用。此外,Ren等表明DEX可降低接受冠状动脉旁路移植手术患者术后心肌损伤的发生率和心肌酶水平(肌钙蛋白、肌酸激酶及其同工酶),证明DEX可提供心肌保护作用,Chi等和Zhang等的研究也得到了同样的结果。目前的研究表明DEX能降低主动脉阻断前、中、后的心率和动脉血压的波动幅度。因此,DEX能保持心肌的氧供需平衡,最大限度地降低心肌缺血和梗死的发生率、术后肌钙蛋白水平以及新的区域性室壁运动异常的进展。

  此外,DEX降低了手术过程中和去甲肾上腺素的需求和用量,且通过激活外周α2受体来抑制外科手术的应激反应,并减少儿茶酚胺的释放,从而最大限度地减少手术中血流动力学波动,因此DEX在心脏手术患者中具有心肌保护作用。

  建立体外循环是引起非正常机体灌注、血栓症和局部肾脏缺血缺氧损伤的主要原因,而肾脏的缺血缺氧可能进展为不同程度的急性肾损伤。急性肾损伤增加了患者的病死率和术后的医疗护理费用。术前高水平的血尿素氮和血清肌酐是心脏手术后肾衰竭的公认危险因素,而中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白水平已被广泛研究证实可作为急性肾损伤的可靠的早期生物标志物。

  DEX能降低急性肾损伤的风险,保护肾脏功能。Ming等在一项72例接受体外循环下行心脏瓣膜置管术的患者的研究中表明,DEX组患者在术后72h的尿素氮以及肌酐值明显低于对照组,术后12h和术后24h的中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白值也明显低于对照组。DEX组患者术中尿量明显增加,术后急性肾损伤的发生率明显低于对照组。此外,Cho等的一项研究发现,心脏瓣膜手术患者在麻醉诱导后给予DEX并持续静脉泵注24h后,急性肾损伤发生率较对照组更低。

  Ammar等在一项随机对照研究中表明,心脏手术过程中使用DEX的患者在术中有较低水平的心肌特异蛋白和特异的肾脏蛋白,并提高了肌酐清除率,这证明DEX能提供心脏和肾脏的保护作用。虽然研究结果显示没有对患者预后产生影响,但是它可能对已有心脏和肾脏功能障碍患者的预后产生有利影响。另外在一项动物实验中,Liu等发现DEX预处理小鼠可抑制小鼠肾脏缺血/再灌注损伤引起的长期炎症反应。

  DEX对肾功能保护作用的机制尚不清楚,超氧化物歧化酶是一种重要的自由基清除剂,在清除氧自由基和保护细胞免受损伤方面起关键作用。然而,在Ming等研究中,DEX组血超氧化物歧化酶的活性在主动脉开放后第0小时和主动脉开放后第12个小时显著高于对照组,而且在整个手术过程中DEX组的尿量显著增加,因此,推测DEX在体外循环下的心脏瓣膜置换术中通过增加超氧化物歧化酶活性来减轻肾损伤,且通过改善肾功能来降低急性肾损伤的风险。

  主要的心脏手术术后并发症包括长期或短暂的卒中、昏迷、围术期心肌缺血、心脏传导阻滞、心搏骤停、急性肾损伤、中枢神经系统紊乱和感染。

  Goel等与Chng等的研究结果表明,与冠状动脉旁路移植患者相比,心脏瓣膜手术的患者,或合并心脏手术史的患者并发症发生率更高,这就要求尽可能地减少后两种患者术后并发症的发生,从而缩短患者的住院时间,减少住院费用。

  心律失常是心内直视手术后早期最常见的并发症之一,也是患者早期死亡的主要原因之一。因此,早期采取有效的预防措施在临床上具有重要意义。房性心律失常(心房颤动,心房扑动)是心脏手术术后最常见的心血管并发症,累积发病率为10%~50%。心脏手术后,房性心律失常也会延长住院时间,严重增加患者的医疗费用。房性心律失常的并发症包括血流动力学不稳定、认知障碍、血栓栓塞事件和充血性心力衰竭。术后预防房性心律失常可显著降低发病率和病死率,适当的镇静和镇痛有助于心脏手术术后的恢复,减少焦虑,改善心血管稳定性和促进机械通气。

  在一项765例心脏手术患者术后使用DEX的回顾性分析中发现,虽然DEX能导致患者低血压和心动过缓,但其研究发现DEX镇静不增加升压药的使用量,也不增加手术或全身性感染发生率、胃肠道肾脏并发症发生率、以及心脏手术术后30d的病死率,DEX的使用降低了新发的房性心律失常发生率。心房颤动在心脏手术后经常发生,可能是发病率和病死率增加的原因之一。Xu等在一项479例患者组成的随机对照试验中表明,与丙泊酚镇静相比,DEX能有效预防心脏手术患者术后心房颤动的发生。

  虽然两组在气管导管带管时间、术后住院时间相似,但与丙泊酚组相比,DEX组的ICU停留时间明显缩短,平均住院费用也更低;心脏手术术后与未发生房颤的患者相比,发生心房颤动的患者年龄更大,ICU住院时间更长,术后住院时间和住院费用更高。另一项小型回顾性研究报道,接受DEX的心血管手术患者较未接受任何镇静药物的患者术后发生新发心房颤动的可能性更小。但另外一些研究结果表明DEX的运用与否与心脏手术患者术后心房颤动的发生率没有关系。

  Xu等的研究结果也表明DEX镇静与丙泊酚镇静相比可以减少心脏手术术后心房颤动发病率。导致这一矛盾结果的潜在原因可能是在这些研究中术后心房颤动不是主要研究结果,心房颤动缺乏明确而一致的定义,而且这些研究中包括多种类型的手术和药物治疗方案,术前已存在心房颤动的患者在这些研究中也没有被排除。

  DEX对预防术后新发心房颤动的作用有多种可能的机制:①DEX可减轻心脏手术患者心肌缺血/再灌注损伤,改善心肌灌注;②心脏手术所致的炎症反应可以改变心房电生理和结构,从而增加心房颤动的发生率,而DEX已被证明能抑制动物模型和临床试验中的炎症反应;③DEX可降低血清儿茶酚胺水平,从而抑制心律失常的发生;④DEX能增强迷走神经活性,导致心肌细胞膜上钙离子电流的改变,进而导致心肌细胞复极时间的延长和有效不应期的延长。

  交界性异位心动过速是一种最严重和危及生命的术后心律失常,很难处理。儿童心脏手术后耐受性差,交界性异位心动过速可以导致严重的血流动力学恶化。Hammer等的研究发现DEX能抑制窦房结和房室结的功能,降低心率,从而降低术后交界性异位心动过速的发生率。近期,Amrousy等的研究也证实预防性使用DEX能降低先天性心脏病患儿术后交界性异位心动过速的发生率,且无明显不良反应。

  El-Shmaa等在一项围术期使用DEX和胺碘酮预防小儿心脏手术术后交界性异位心动过速疗效的研究中表明,围术期使用DEX和胺碘酮可显著降低小儿心脏手术术后交界性异位心动过速的发生率,且无明显的不良反应。DEX这一作用的主要机制是通过负性变时的作用来降低心率,从而减少术后交界性异位心动过速的发生。DEX导致中枢突触前激活一个α2肾上腺素能受体,导致去甲肾上腺素释放减少,同时刺激迷走神经背侧运动核内的α2肾上腺素能受体,从而增加迷走神经冲动传导至心脏。因此,心率的下降可以被认为是中枢神经系统交感神经流出减少和迷走神经向心肌放电增加的组合作用。

  综上所述,DEX在心脏手术围术期的应用可降低术后房性心律失常和小儿交界性异位心动过速的发生率,其机制主要与DEX能改善心肌灌注、降低炎症反应、抑制交感神经兴奋性有关。然而,目前仍需大量实验来研究DEX在其他类型心律失常防治中的作用,从而完善DEX的临床应用。

  谵妄是一种急性精神障碍,包括意识、注意力、认知和知觉的改变。术后谵妄常发生在心脏手术术后的患者,致使患者住院时间延长,相关住院费用增高,且使发病率和病死率增加。目前关于预防和治疗术后疼痛,焦虑和谵妄的临床实践指南表明缩短机械通气时间和ICU住院时间可以降低上述并发症的发生率,并建议用丙泊酚或DEX减少或取代苯二氮艹卓类药物在心脏手术患者术后镇静的使用。Xu等的一项DEX与丙泊酚镇静对心脏手术患者术后谵妄影响的随机对照试验中筛选了969例心脏手术患者,结果表明与运用丙泊酚的患者相比,术中运用DEX的患者谵妄发生率更低,术后气管导管拔出时间更早。

  Fu等在一项724例冠状动脉旁路移植术的研究结果表明,DEX组的住院时间明显缩短,30d和1年的生存率明显提高,术后谵妄的发生率也明显降低。此外,Djaiani等的研究证实,以DEX作为心脏手术术后镇静方案可降低术后谵妄的发生率,延缓术后谵妄发病时间,缩短术后谵妄的持续时间。以DEX为基础的镇静方案节约了相当大的医疗成本,这主要是由于降低了术后谵妄的发病率,减少了持续时间。在目前资源有限、控制成本的医疗环境中,这些发现对优化预算管理有重要意义。

  对于DEX降低心脏手术术后谵妄发生率的机制,目前认为可能有以下几点:①不像其他的镇静药,DEX常用于危重患者,它具有镇静、抗焦虑、镇痛作用,且不引起呼吸抑制;②DEX能产生类似于非动眼快速睡眠模式,因此提高了危重患者的睡眠质量;③作为一个α2肾上腺素能受体激动剂,已被证明有显著减少阿片类药物用量的作用;④DEX具有抗胆碱作用,并已显示出能减轻体外循环的炎症反应的作用。

  DEX这些特性的结合有助于降低术后谵妄的发生率和缩短持续时间。因此,DEX在围术期的应用也与心脏手术后病死率降低有关。Xu等认为,与DEX相比,丙泊酚能增强γ氨基丁酸A型受体的活性,而这一作用能加剧谵妄的进展和恶化;此外,与丙泊酚相比,DEX不会引起呼吸抑制,体内代谢快且能缩短拔管时间。因此,在危重病患者中,特别是对于接受心脏外科手术的患者,DEX就其独特的优势。

  快通道心脏麻醉即在心脏术后早期(术后小于6h)拔除气管内导管,缩短患者在ICU的停留时间,目的是为了改善患者的预后并且减少住院费用。近年来快通道心脏麻醉受到越来越多的关注,但目前对于实现这一理想目标的麻醉方式仍存在争议。主要原因是心脏手术中要求较深的麻醉来降低手术操作及体外循环、对机体引起的强烈创伤性刺激,同时又要维持血流动力学平稳,避免过深麻醉引起的心血管功能抑制及呼吸抑制。

  心脏手术患者术后易发生潜在的可改变不良事件,因此术后应选择镇静。镇静目标应该为确保患者舒适,同时应避免生理状态和心脏功能出现不稳定的情况。该类患者术后最理想的情况是尽快在术后1~6h内拔出气管导管,缩短机械通气时间以及ICU的住院时间。因为长时间的机械通气(大于7d),患者相关并发症(如呼吸机相关性肺炎,呼吸机导致的肺损伤等)的发生率和死亡风险可能增加。术后镇静的初期,ICU应促进患者适当的机械通气,同时监测和评估患者的生命体征,并减少患者的应激反应,维持心脏手术患者术后血流动力学的平稳,并实现早期拔管的目标。这就使镇静药物的选择成为挑战,也就是说患者的拔管指征一旦达到,该镇静药物在停药后,其镇静作用需迅速消除。

  John和Noel在一项系统回顾性研究中得出结论:DEX的独特性质使其成为心脏手术患者术后理想的镇静药物,因为它没有呼吸抑制作用,且具有减少阿片类药物使用的潜力,并且有抗交感神经的作用。这些有利特征可能缩短患者术后拔管时间,缩短ICU住院时间和总住院时间。尽管丙泊酚仍然被广泛用作术后镇静,但Karaman等的随机对照试验和回顾性研究比较了DEX与丙泊酚对心脏手术患者术后拔管时间的影响,支持DEX作为机械通气短期镇静的有效替代药物。

  Xu等的研究结果还表明,DEX会促进心脏手术术后患者的早期拔管,这在Geng等的一项Meta分析中也得到了证实。Hashemian等的研究结果表明由于DEX的半衰期短和代谢率高的特点,DEX以0.5μg/(kg·h)的速度静脉持续泵注不增加ICU患者的苏醒时间。另外,Hao等在一项505例接受心脏外科手术的患者的回顾性研究中发现,术中给予DEX的老年患者住院时间更短,术后30d和1年病死率更低,并能降低术后并发症发生率,这些并发症包括术后卒中、昏迷、心肌梗死、心脏传导阻滞、心搏骤停和谵妄等。

  此外,Carly和Michael建议DEX镇静应常规用于所有心脏外科手术术后的患者,他们认为DEX与降低病死率,缩短拔管时间和住院时间有关;几乎没有证据表明其使用会导致医院总费用的增加;DEX可减少阿片类药物的消耗,并显示降低术后谵妄的发生率,因此应该被认为是一种常规用于临床心脏手术术后患者安全有效的镇静剂。

  DEX的合理应用在心脏外科手术的整个围术期中发挥重要作用。它具有镇静、催眠、镇痛、抗焦虑、抗胆碱、抑制交感反应的作用,且对呼吸几乎无抑制作用。目前,DEX已被应用于不同年龄、不同类型心脏手术患者的麻醉管理及术后镇静,其对术中血流动力学的稳定性、心肌的保护、肾功能的保护,以及术后心律失常和谵妄的防治、缩短拔管时间和住院时间、降低术后病死率方面均有积极的作用。但相关研究也存在局限性,有些研究限于单中心的回顾性研究,数据具有潜在的偏倚性,虽然应用了多变量分析纠正了大量可能存在的混杂因素,但是潜在的混杂因素在研究中可能没有被完全去除。DEX仍有待于更多的前瞻性大样本、多中心随机对照研究来进一步指导其在心脏手术围术期的临床应用。随着研究的不断深入,DEX在心脏手术围术期的应用将会有更广阔的临床应用前景。

  来源:曾爽,林雷,陈春.右美托咪定在心脏手术围术期应用的研究进展[J].医学综述,2018(06):1217-1223.

(责任编辑:admin)

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